【摘要】 目的 研究乌头碱、人参皂苷Rg1与延胡索乙素的透皮吸收及其相互间经皮渗透的影响。方法 采用Permcell KH-5P型横式扩散池分别进行全皮和去角质层皮肤的体外透皮实验,用高效液相色谱法测定乌头碱、人参皂苷Rg1与延胡索乙素的累积透过量,并计算出它们的经皮渗透动力学参数。测定有效成分的油水分配系数(LogP),考察2种及3种有效成分组合的透皮行为及相互影响。结果 乌头碱、人参皂苷Rg1与延胡索乙素在全皮中的扩散系数分别为123.95、50.32、96.25(×10-10 cm2/s),在活性表皮中的扩散系数分别为539.00、93.60、354.70(×10-10 cm2/s),LogP依次分别为1.66、0.66、0.57。在3种有效成分共存的体系中,三者的累积透过量出现64%～293%不同程度的提高。结论 3种有效成分合用对经皮吸收会产生协同促进作用,其中乌头碱与人参皂苷Rg1间的经皮协同促渗作用最明显。
w7v`.[(]1^0护理论文发表 中国论文网m-cq+u @【关键词】 乌头碱；人参皂苷Rg1；延胡索乙素；油水分配系数；经皮渗透
H s!JQO8hE0中国论文网Z/QC:\ W2I k/|8c Abstract：Objective To study percutaneous absorption kinetics and synergistic penetration enhancement of tetrahydropalmatine, aconitine and ginsenoside Rg1. Methods The in vitro intact and stripped skin permeation experiments were carried out by using Permcell KH-5P horizontal proliferation system. The percutaneous kinetic parameters of tetrahydropalmatine, aconitine and ginsenoside Rg1 were determined by HPLC, and the transdermal behaviors of the three active ingredients and interactions of combination were investigated. Result The cumulative amounts in 24 h of intact skin of tetrahydropalmatine, aconitine and ginsenoside Rg1 were 123.95, 50.32, 96.25 (×10-10 cm2/s). The cumulative amounts in 24 h of stripped skin of them were 539.00, 93.60, 354.70 (×10-10 cm2/s). The LogP were 1.66, 0.66 and 0.57 respectively. Each component had cumulated amount permeated of improvement by 64%～293% in coexistence system of three active ingredients. Conclusion The combination of three active ingredients results in a synergistic enhancement effect on percutaneous absorption of every active ingredient, and it is shown that the maximal enhancement effect appears between aconitine and ginsenoside Rg1.
c&qe:~!@0O9`F9N#n06O Q Q!pOS:?
J0 Key words：aconitine；ginsenoside Rg1；tetrahydropalmatine；LogP；transdermal permeation
,gk$xqg*@N2Q0 P6Q'J Z|3vu*G0 川乌祛寒湿风痹、血痹,三七和营止血、通脉行瘀,行瘀血而敛新血,是活血止痛外用方剂中常用的两种药材,它们经常配伍使用,以达活血散瘀、理气止痛之协同功效,如云南白药中含有川乌和三七等药材,其活血止血、消肿止痛的功效显著[1]。延胡索活血、利气、止痛,也是止痛方剂中常用的中药材,如冰辛巴布剂由延胡索、三七等多种药材组成,对热刺激引起的疼痛抑制作用明显[2]。
j7G4i D I H0中国论文网5g3k |9B!?&@Z8wRn 与口服给药不同,中药外治首先有效成分必须能够渗透进入体内,目前对中药经皮促渗的研究多集中在冰片、薄荷等挥发性成分的促渗上[3-4],而对经皮渗透和吸收的相互影响研究不多。本研究采用川乌、三七和延胡索中主要有效成分——乌头碱、人参皂苷Rg1与延胡索乙素,通过体外透皮试验,研究3种有效成分经全皮和去角质层皮肤的渗透动力学特征,考察不同组合对经皮吸收的影响,从现代经皮渗透动力学角度探讨并诠释传统外用中药配伍的合理性。
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S Ya
g"m6U0-Etz/JnHT
YxV0 1 材料
1j D+Yb D$j*N0中国论文网bP2~ o mr q6n 1.1 仪器
&bG0R`^9au jS E+x0CoH
\/P/{u0 Permcell KH-5P型横式扩散池(日本Vidrex)；LC-2010A高效液相色谱仪(日本岛津)；J0100-3电子天平(沈阳龙腾电子有限公司)；SYC15超级恒温水浴(巩义英裕予华仪器厂)；pH计(PBH-3,上海三信仪表厂)；LG16-W离心机(北京医用离心机厂)。
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l!|VVG@ x6e0中国论文网
B0B+q&v/`!F9M 1.2 药物与试剂
;@*lcV7T9rm0中国论文网 Y%qG!]x.t2k p 乌头碱、延胡索乙素(西安山川生物科技有限公司,纯度大于95%)；人参皂苷Rg1(南京青泽医药科技开发有限公司,纯度大于95%)。磷酸,三乙胺,磷酸二氢钾,磷酸氢二钾；甲醇、乙腈均为色谱纯。
FF%jP
B%k f0护理论文发表 中国论文网` ?3[eE6PI.fJB { 1.3 动物
H3T;M8V v X0 S s6R2zh.mi7M"Ct0 昆明种小鼠,雌雄兼用,鼠龄(50±2)d,体重(20±2)g,大连医科大学动物中心。
/N3Hng p*C`xm0A-d#M4M$rk3GP L%i0 2 方法
中国论文网}\n$hg[ k%J/x yfu'PX&I
d
b q0 2.1 分析方法的建立
中国论文网*V G gT
u2MPf(S.P;J0 2.1.1 色谱条件
Zoz A5hI0rpl-~e2m'f1m0 2.1.1.1 乌头碱与延胡索乙素
中国论文网)~XF `@ { y/Y7}#L gboJ0 色谱柱：Hypersil C18(150 mm×4.6 mm,5 mm),流动相：A相为0.25%磷酸水溶液,用0.05%三乙胺调pH至3.0,B相为甲醇。梯度洗脱系统B相：0～13 min 30%～34%,13～16 min 34%～55%,16～23 min 55%,23～25 min 55%～30%,保持30%至26 min。检测波长240 nm,流速1.0 mL/min,柱温30 ℃；进样量20 μL。延胡索乙素保留时间10 min,乌头碱保留时间22.5 min。
中国论文网q Qy P D1G5~.R-b4~中国论文网:`S8axB 2.1.1.2 人参皂苷Rg1
L+ug*y}f4nP0中国论文网 a@.z6_,h 色谱柱：Hypersil C18(250 mm×4.6 mm, 5 mm),流动相体积比：乙腈-水＝23∶77。流速1 mL/min,柱温30 ℃,进样量20 μL,检测波长：203 nm。人参皂苷Rg1保留时间11.6 min。
2BAD!K {Cw?0)t:hgD6^~ z;F0 2.1.2 线性关系
7g2k&\\q
s1i k0!K l7J|Q t E0 乌头碱浓度(C)在0.5～50.0 g/mL范围内与峰面积(A)线性关系良好,线性方程为A＝8 095.6C＋666.7, r2＝0.999 5。延胡索乙素浓度(C)在0.5～50.0 g/mL范围内与峰面积(A)线性关系良好,线性方程为A＝11 419C＋1 889, r2＝0.999 5。人参皂苷Rg1浓度(C)在0.92～92 g/mL范围内与峰面积(A)线性关系良好,线性方程为A＝2 126.3C＋502.9, r2＝0.999 9。
中国论文网#c8Y"g9\7xft Z#z'a @/JD,[7~-e0 2.1.3 精密度
P@6b C8j M.T3U9x0中国论文网tV,uYB!x!l 乌头碱：精密度日内RSD＜0.9%(n＝3),日间RSD＜1.2%。延胡索乙素：精密度日内RSD＜0.9%,日间RSD＜1.1%。人参皂苷Rg1：精密度日内RSD＜1.0%,日间RSD＜1.5%。
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Hr+N#e_1V&Ue0h4g3lS4u%{0 2.1.4 回收率测定
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g{k0护理论文发表 中国论文网 Iz
VXWIq9W 乌头碱平均回收率为100.6%,RSD＝0.85%。延胡索乙素平均回收率为100.3%,RSD＝0.86%。人参皂苷Rg1平均回收率为101.2%,RSD＝0.98%。
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g\;d0 2.2 有效成分稳定性考察
_H!i VcB0中国论文网)pv$q
L4?5_ uG 2.2.1 乌头碱稳定性
6rr[1r-[V s u0 ?6Q;Fj |0 将一定量的乌头碱用微量甲醇溶解,分别加入纯净水、按2005年版《中华人民共和国药典》(一部)附录方法配制PBS(pH＝5.0)与0.05 mol/L的NaOH溶液,制得乌头碱水溶液(pH＝7.2)、乌头碱酸性缓冲盐溶液(pH＝5,配制方法见“2.5.2”项)与乌头碱碱性溶液 (pH＝9.4)。将3种溶液放入恒温水浴锅中[(37±0.5)℃],在配制后10 min及12、24、48 h取样,检测溶液内成分变化,实验结果采用高效液相色谱(HPLC)分析。
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v:Y:b&b f0dc)F5KQ g0 2.2.2 延胡索乙素与人参皂苷Rg1稳定性
9X+zVF5yJ4Z_Z0中国论文网 sfyW8cQI 将延胡索乙素与人参皂苷Rg1分别加入一定浓度的磷酸盐缓冲液PBS(pH＝5.0)和纯净水溶液(pH＝7.2),放入恒温水浴锅中,维持温度为(37±0.5)℃,在配制后1、3、6、9、12、24 h取样,用高效液相色谱分析,考察其在酸性与中性条件下的稳定性。
;W~E W uoJs&A0中国论文网[N#eV5r8]2}/W4f$W 2.3 油水分配系数的测定
}-Wn8x6|ccV0
r`a%p*|0 分别测定3种有效成分的油水分配系数(LogP),以正辛醇-水为分配体系。将溶有一定量药物的水相装入试管,加入等体积的正辛醇,在一定强度下振荡,然后于2 000 r/min离心10 min,用HPLC法检测水相中药物浓度(CW)。设水相中原来的药物浓度为C,分配平衡后油相中的药物浓度为C－CW,LogP,用下式计算。
中国论文网0CH
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~5N"P'Ux0 2.4 离体皮肤的制备
中国论文网x$eBH)M中国论文网]6X
yVhS 取昆明种小鼠,采用脱毛剂(含Na2S 7%)脱毛,48 h后断颈处死,取背部皮肤,确保角质层完好无损,除去皮下组织和脂肪,得到完整离体皮肤。将完整皮肤先用带表卡尺测量厚度,再用透明胶带完全粘附于皮肤表面后揭下,重复15～20次,得到活性表皮,也称去角质层皮肤。所得皮肤采用保鲜膜包裹好后置于密封袋,-20 ℃冰箱保存备用(1周之内使用)。
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LP0中国论文网bT#s}#gc y 2.5 体外透皮试验
中国论文网 R tmp9GF?7@%U ^:DE2y)@:E3]0 2.5.1 供给液的配制
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` }2g\]4y5_GT1X8c![z,jvv"c0 2.5.1.1 乌头碱与延胡索乙素供给液的配制
中国论文网
f v(D |p)l/D中国论文网 N/{l d_~Z 称量乌头碱与延胡索乙素原料药2 mg,分别加入40 mL纯净水,配制成乌头碱饱和溶液与延胡索乙素饱和溶液作为供给液。(37±0.5)℃下放置48 h,试验时取出备用。
中国论文网 wB-Pn'A中国论文网9B [7Fik 2.5.1.2 人参皂苷Rg1供给液的配制
k4P!k^P/J Rl0中国论文网iJl
`#Ce-}S 称量人参皂苷Rg1原料药80 mg,加入40 mL纯净水,得到浓度为2 mg/mL的人参皂苷Rg1供给液。(37±0.5)℃下放置,实验时取出备用。
yC;F(eE,A sX`0护理论文发表 中国论文网W6]k(H2L*nT 2.5.1.3 含有２种有效成分供给液的配制
中国论文网Oel%hK5s,@ Ji:M3mE j,g0 3种有效成分在供给液中的浓度与其单成分供给液的浓度相同,配制方法同其单成分供给液的配制。故得到3种含有２种有效成分供给液,分别为人参皂苷Rg1-乌头碱、人参皂苷Rg1-延胡索乙素、延胡索乙素-乌头碱。
,YYKC/_|0Mda*vB;@ P2B0 2.5.1.4 含有3种有效成分供给液的配制
Y.bYV N,U5c
Y0 hR4UA C:W _ N0 人参皂苷Rg1-延胡索乙素-乌头碱供给液,其各有效成分在供给液中的浓度与其单成分供给液的浓度相同,配制方法同其单成分供给液的配制。
T(l'K;x(rmm_Y q0q-HCW6t0 2.5.2 接收液的配制
#R|-\0Q qZ(u0 中国论文网Q1]&e V[8G#SS 接收液为磷酸盐缓冲溶液(pH＝5.0)。取磷酸二氢钾0.834 g与磷酸氢二钾0.087 g,加水使溶解成100 mL,用磷酸调节pH值到5.0。
中国论文网 g;PGQ;vC-P9m2.5.3 试验步骤
-Y0x"B:xRy0(oyg ki4A0 将皮肤室温解冻10 h后,平整置于扩散池的接合部,表皮层面向供给池,真皮层面向接收池,然后将两水平相对的扩散池夹紧密封,扩散面积为0.627 cm2。用移液管向接收池内加入5.0 mL PBS,向供给池内加入5.0 mL供给液,维持整个系统在(37±0.5)℃。搅拌子转速为700 r/min,分别在1、3、6、9、12、24 h从接收池内取0.2 mL,并补充同体积PBS。样品用HPLC法测定其浓度,通过下式计算累积透过药量。
K6M+u d!|+Ex0Ms
K8KH~0 Q＝(Cn×V＋∑Cn－1×0.2)A
%l`{2H3W&j)kZD5U0中国论文网As,g^^ Au4}EIP Q：单位面积累积透过药量(μg/cm2)；V：接收液体积(mL)；A：扩散池口面积(cm2)；Cn：第n次取样的浓度(μg/mL)；式中0.2为每次取样体积。以药物稳定透过皮肤时的累积透过药量Q对时间t进行线性回归所拟合直线的斜率即为经皮稳态渗透速率( )V[μg/(cm2·h)]和( )W[μg/(cm2·h)]；该直线与时间轴的交点为时滞(h)。根据公式(2.2)计算出试验药物在活性表皮和全皮中的扩散系DV和DW,以及角质层的扩散系数DS。
中国论文网+U6X:V%lS)zXT S 中国论文网 d;n s,@(G0KW.P 式中：D代表扩散系数；Cs代表药物在皮肤表面的浓度；h和H分别是角质层和活性皮肤的厚度·；v和w分别代表活性表皮和全皮,s代表角质层。
中国论文网bij1D*D"D g/e中国论文网+@(z` g7W j`A)H 3 结果
~ tE2O$i"j#|0
M:z XO&^ G0 3.1 有效成分的稳定性
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Xq3_w)|)v:N2e1T"dh!tb0 3.1.1 乌头碱稳定性
;|0qHG,uZ0护理论文发表 中国论文网E9r o4@#y-M-r 乌头碱水溶液(A溶液,pH＝7.2)中,随着时间的延长乌头碱的含量逐渐减少,乌头碱主要分解成为另外2种产物,其中之一是经过炮制后的主要成分苯甲酰基乌头原碱。乌头碱酸性缓冲盐溶液(B溶液,pH＝5.0)中,48 h内乌头碱的浓度未变,未见有其他成分出现。乌头碱碱性溶液(C溶液,pH＝9.4)的成分变化与A溶液相似,并且分解程度更为显著,结果见表1。
中国论文网
}or},s{ ku'P5f:zQ0 从表1看出,A溶液中10 min时还未见有分解产物生成,而C溶液在10 min时乌头碱已有35%分解。因此,pH对乌头碱的稳定性有很大影响,乌头碱在酸性条件下可以保持稳定长达48 h,在碱性条件下立即分解。因此,选择体外透皮试验的接收液需要考虑乌头碱在不同溶液环境中的稳定性。表1 溶液pH对乌头碱稳定性的影响(略)
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L8X;M5W y:I
B a0中国论文网 xP%\2qb|I@ 3.1.2 延胡索乙素与人参皂苷Rg1稳定性
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S-J%b08U%^8g6LA#}U:Q w0 延胡索乙素与人参皂苷Rg1在24 h内,于水溶液(pH＝7.2)与磷酸盐缓冲液PBS(pH＝5.0)中稳定,含量未发生变化,没有分解产物生成。
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{eo$VP#l 3.2 油水分配系数测定
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Iaf0 ３种有效成分的LogP由大到小顺序为：延胡索乙素(1.66)＞乌头碱(0.66)＞人参皂苷Rg1(0.57)。
中国论文网"Z#o8t}mK`6T+i7Y_6P7^A1J z0 3.3 有效成分透皮试验
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{%B 3种有效成分在去角质层皮肤中的经皮渗透明显高于全皮,延胡索乙素对活性表皮的24 h累积透过量、稳态速率分别是全皮的2.7倍和2.4倍；乌头碱活性表皮的24 h累计透过量、稳态速率分别是全皮的2.7、1.3倍；人参皂苷Rg1活性表皮的24 h累计透过量、稳态速率分别是全皮的45、23倍。结果见表2。表2 延胡索乙素、乌头碱和人参皂苷Rg1的24 h累积透过量与经皮动力学参数(略)注：QW：24 h全皮累积透过量；QV：24 h活性表皮累积透过量；DW：全皮扩散系数；DV：活性表皮扩散系数；DS：角质层扩散系数；tdw：全皮时滞(下同)
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?n w(~L6Z9j*~ EF0 3.4 有效成分组合透皮试验
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nhIS7B7G%|+J r4Z \,a x.A0 3.4.1 延胡索乙素在不同组合中体外透皮试验
;nM q2Q6RTiL.?0(V u"j.@0Ls
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M1VE0 延胡索乙素分别与人参皂苷Rg1、乌头碱合用,对改善延胡索乙素的经皮吸收作用不明显,反而显示了一定的抑制作用,但3种有效成分合用却可提高延胡索乙素的经皮吸收,使延胡索乙素24 h全皮累积透过量增加了64.0%,结果见表3。表3 延胡索乙素在不同组合中的24 h全皮累积透过量(略)
中国论文网M o-~%TCBa0I^FwU6Y*T k6Hz5h)W_5Q0 3.4.2 乌头碱在不同组合中体外透皮试验
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^Gt中国论文网2a&or E/~1W&o 人参皂苷Rg1可以显著促进乌头碱24 h全皮累积透过量,提高量达87.3%,但延胡索乙素对乌头碱经皮渗透没有作用,3种有效成分合用,可显著增加乌头碱的经皮吸收,使其24 h全皮累积透过量增加了2.93倍。结果见表4。表4 乌头碱在不同组合中的24 h全皮累积透过量(略)
H6Ke'`1Sa"F07a Y5SS9u0hm0 3.4.3 人参皂苷Rg1在不同组合中体外透皮试验
中国论文网)b'i;r4J9RQ I(Ms0G$x"sV0 乌头碱可以显著促进人参皂苷Rg1的24 h全皮累积透过量,提高量达109.2%,乌头碱与三七皂苷具有明显的相互协同促进作用。其中再加入延胡索乙素则没有明显的促进作用,三者合用使乌头碱 24 h全皮累积透过量比单独使用增加了1.07倍。结果见表5。表5 人参皂苷Rg1在不同组合中的24 h全皮累积透过量(略)
中国论文网 l7e ]j'^!t | ]护理论文发表 中国论文网}%K5} l gm 4 讨论
中国论文网 G%Lk|S#k中国论文网o_2N.sb+R)A"[.e 乌头碱在中性及碱性条件下均不稳定,有分解产物的生成,因此,如果选用中性溶液作为接收液就会影响乌头碱透皮结果的检测。乌头碱在酸性条件下稳定,24 h内不发生水解反应,因此,选用磷酸盐缓冲溶液(pH＝5.0)作为接收液。除了有效成分稳定性之外,溶解度也影响着接收液的选择。人参皂苷Rg1在水中溶解度很好。乌头碱与延胡索乙素在中性水溶液环境中溶解度很小,在酸性环境下溶解度有明显提高,可以使经皮渗透试验达到漏槽条件。
Qbm D#Dz t$C0中国论文网$h2|p6^'hN6t+?jNu 对于亲脂性药物延胡索乙素与乌头碱,其活性表皮的扩散系数比角质层的扩散系数大得多。乌头碱、人参皂苷Rg1与延胡索乙素对活性表皮的扩散系数分别为 539.00、93.60、354.70(×10-10 cm2/s),分别是它们在角质层的扩散系数的123、25、149倍。这是因为角质层主要由角质细胞组成,细胞间隙含有甾醇、脂肪酸、各种脂质等成分, 角质层整体为疏水性,而活性表皮为水性组织,密度和导电性仅比纯水略大,分子在其中的扩散性良好。通过比较发现,乌头碱对活性表皮及角质层的扩散系数相差倍数最小,角质层对乌头碱的阻碍作用相对较小,而对延胡索乙素与人参皂苷Rg1的阻碍作用较为明显。影响扩散系数的因素除了药物的亲水/亲脂性外,还有分子量大小、热力学活度等因素。延胡索乙素分子量最小,其在活性表皮及角质层的扩散系数均为三者中最大,同时人参皂苷Rg1分子量大于乌头碱,但其在活性表皮的扩散系数比较高,这可能与人参皂苷Rg1在活性表皮内优良的水溶性有关。
中国论文网 sC&q X/a;_$zw{7y6` 中国论文网 I#s*a haGb4WG 乌头碱与人参皂苷Rg1有显著的互相促进渗透作用(见表4、表5),人参皂苷Rg1使乌头碱24 h全皮累积透过量提高了87.3%,乌头碱也促进人参皂苷Rg1的经皮吸收。皂苷类成分是一种天然的非离子型表面活性剂,因此具备表面活性和增溶作用 [5]。在人参皂苷Rg1与乌头碱体系中,人参皂苷Rg1对乌头碱有较为明显的促渗作用,可能是人参皂苷Rg1发挥了其表面活性剂中增溶的作用,使乌头碱在水环境及皮肤中的浓度均比乌头碱单用时有所提高,增加了乌头碱在介质中的有效浓度,改善基质与角质层之间的分配,从而提高了乌头碱的累积透过量。乌头碱对人参皂苷Rg1的促进作用,推测可能是因为双酯型乌头碱在角质层中蓄积(tdw＞8 h),与角质层脂质双分子层中的脂类发生作用,增加了角质细胞间脂质双重层流动性,使人参皂苷Rg1的渗透性有所提高。表面活性剂对药物的增溶作用与药物分子结构和分子极性有关,对药物增溶作用不同[6-7]。人参皂苷Rg1对乌头碱的促进作用较为明显,但对延胡索乙素并没有发挥出明显的促渗作用,可能与人参皂苷Rg1与乌头碱的极性相似(LogP相近),而与延胡索乙素极性不同(LogP相差较大),导致人参皂苷Rg1对延胡索乙素的增溶作用相对较弱有关。
中国论文网h$e0] L2f1Nz/~#D,Z中国论文网 {9z0zq#k 延胡索乙素经皮渗透的时间延迟(tdw＝3.6 h)明显低于乌头碱,没有在角质层产生蓄积,对角质层结构影响也比较小,因此对其他药物经皮促渗作用不明显。乌头碱与延胡索乙素之间的结果显示,延胡索乙素降低了乌头碱的透过量,这可能因为小分子量的延胡索乙素更易于扩散,影响了乌头碱的经皮渗透。
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[W t6@}0T,a|中国论文网&U4\G3G y7w g%y W ^ 三者合用结果显示,3种有效成分的24 h全皮累积透过量均有提高。延胡索乙素与任意单一成分组合时都没有出现被促进的现象,但在三者共存的情况下累积透过量提高了64%,推测可能是因为人参皂苷Rg1与乌头碱的联合作用的结果,具体机理还有待进一步研究。
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S-K7fG PK f0中国论文网 ];\e xB0c @ 本实验通过对乌头碱、人参皂苷Rg1与延胡索乙素不同配对组合经皮渗透研究,初步阐明了3种中药有效成分在经皮渗透中存在相互影响,在3种有效成分共存的体系中,三者的累积透过量出现64%～293%不同程度的提高；3种有效成分合用对经皮吸收会产生协同促进作用,其中乌头碱与人参皂苷Rg1之间的经皮协同促渗作用最为明显。这从药物经皮渗透动力学角度诠释了传统外用中药配伍的合理性,也将为现代经皮给药技术在传统外用中药制剂中的应用研究提供借鉴和帮助。
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