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  • β淀粉样蛋白致线粒体功能障碍的研究现状

    2011年1月14日 09:09 作者:张荣超 付于 于建春 韩景献
    【关键词】  β淀粉样蛋白;线粒体;阿尔茨海默病中国论文网.tvlDI AR

    KPBddU8?0  阿尔茨海默病(AD)是痴呆中最常见的一种类型,发病率在85岁以前随年龄增加而增加,几乎每5年增加1倍〔1〕,但病因至今尚未阐明,β淀粉样蛋白 (Aβ)在AD发病机制中起着关键的作用,越来越多的证据表明线粒体是Aβ发挥毒性作用的一个重要靶位〔2〕,也有研究揭示了线粒体的功能紊乱与衰老及神经退行性疾病密切相关〔3〕。教育教学论文发表
    'm8\,uZ_p-Uk~4O0
    +wv,|A)fl0Iw4l3^.`0  1 Aβ在线粒体内的积累中国论文网%cbypR9F!l
    中国论文网;H5A8{"zx@/C
      Aβ是由淀粉样蛋白前体(APP)在β?分泌酶和γ?分泌酶水解下而产生的〔4〕,APP是由位于21号染色体长臂中段APP基因编码,当 APP基因突变致APP过度表达时,Aβ随之产生增多。Anandatheerthavarada 等〔5〕研究发现APP穿入线粒体膜而含Aβ的部分留在细胞质中,这就表明了Aβ不是在线粒体内产生;而线粒体膜特别是内膜的通透性很低,提示Aβ进入线粒体很可能是被转运或者是膜结构出现漏洞而进入的。另有研究〔6〕发现线粒体内室基质内有降解Aβ的蛋白酶,称为前序列蛋白酶(Presequence Protease,PreP),它是一种金属蛋白酶,属于溶加压素金属蛋白酶家族。Falkevall等〔7〕通过抗hPreP抗体的原位免疫反应实验证实人类的前序列蛋白酶(hPreP)是线粒体内仅有的清除Aβ的蛋白酶,这表明正常情况下线粒体很可能有清除细胞内Aβ的作用,Aβ被转运进入线粒体清除则是行使正常功能,而当APP过度表达致Aβ产生过量,hPreP不能及时清除时,大量Aβ进入线粒体引起线粒体内环境的紊乱便对其造成损伤,Aβ也由此进入了在线粒体内聚集的恶性循环,从多方面损伤线粒体功能。中国论文网!q l']v-A _}

    k/Yt/i5W'NK0  2 Aβ致活性氧(reactive oxygen species,ROS)增多教育教学论文发表 中国论文网/j/Pyiz

    K,[WB;_)S0  线粒体是体内生成ROS的主要场所,其过程是与ATP合成耦联的,主要在呼吸链的复合体Ⅰ、Ⅲ位置产生,正常情况下与氧化磷酸化过程一样,是线粒体固有的、必然的和同等重要的〔8〕;只有当其生成过量时才产生破坏作用,如攻击膜蛋白巯基〔9〕,致使膜蛋白发生交联;攻击线粒体内各种反应的酶;损伤mtDNA等。Rhein等〔10〕对Aβ损伤呼吸链的研究发现复合体Ⅰ、Ⅱ活性没有明显变化,复合体Ⅳ活性明显减小,而复合体Ⅲ活性增大,并推测复合体Ⅲ活性增大是对复合体Ⅳ活性减小的代偿,但这一点与Caspersen等〔11〕报道的复合体Ⅲ活性减小相反,故有待后续研究。但复合体Ⅳ活性只要减小便可使呼吸链的电子传递受阻,因而ROS的产生增多〔8〕。Fukui等〔12〕研究认为Aβ在线粒体膜上阻断核编码的复合体Ⅳ亚基向线粒体内的运输而致复合体Ⅳ活性减低。研究〔10〕还发现Aβ与线粒体内的一种乙醇脱氢酶(Abeta?binding alcohol dehydrogenase,ABAD,也有称Aβ结合蛋白)结合,阻止了NAD+的结合,进一步影响呼吸链的电子传递造成活性氧增多,并认为该位点可以作为治疗AD的新靶点。中国论文网)ys}q'f] }
    中国论文网H!K C!^G4E(]9n
      3 Aβ致线粒体膜渗透转换孔(mitochondria permeability transition pore,mPTP) 开放
    %}q&~[3d8m#h0教育教学论文发表
    1nSJQ(n c o!eJ `0  mPTP是线粒体膜渗透转换功能的结构基础〔13〕,Aβ开放了mPTP从而使线粒体膜内外渗透失衡引起功能障碍〔14〕。目前研究〔15〕认为mPTP的组成主要由位于线粒体外膜的电压依赖性阴离子通道(voltage?dependent anion channel,VDAC)、位于内膜的腺嘌呤核苷酸转位酶(adenine nucleotide translocator,ANT)和位于线粒体基质的亲环素D(cyclophilin D,CypD)。VDAC控制着代谢物在线粒体外膜的出入以及细胞凋亡因子的释放〔17〕,其分为VDAC?1,VDAC?2,VDAC?3三个亚型,研究〔18〕表明VDAC?1缺陷与AD的发病相关,损伤的原因还是倾向于Aβ致ROS增多而引起。CypD也是近些年研究的热点,其在AD发病机制的证据也较多〔19,21〕,CypD与Aβ结合以及CypD与Ca2+结合均可使mPTP开放。Singh P等〔20〕通过蛋白与蛋白相互作用的模拟研究发现Aβ与ANT的相互作用要强于Aβ与CypD的相互作用,并且Aβ作用于ANT后既可以通过开放 mPTP来损伤线粒体,还能单独影响ATP的转运,进而引起线粒体功能障碍。
    /b_]"?S/Ce8g0中国论文网1i}7[4@S(S_
      4 Aβ干扰钙稳态中国论文网wP/]4L|+|$x

    Ha8Q'OM"N0  钙离子对细胞来说有着重要作用,不仅是作为第二信使参与信号传导,还参与许多酶活性的调节以及膜通道的开放。研究表明AD患者神经元及线粒体内存在钙超载,从而引起功能的障碍,这其中 Aβ起了关键作用〔21〕。Aβ通过增加的ROS攻击膜蛋白,可使mPTP对Ca2+的敏感性增高,Ca2+浓度没有明显变化时也可使mPTP开放从而引起更多的Ca2+流入线粒体,形成恶性循环致Ca2+超载损伤,严重时还可见线粒体钙化〔22〕。Sanz?Blasco等〔23〕研究发现Aβ寡聚体是引起Ca2+超载的主要元凶,而纤维状的Aβ则无此作用;并且还发现非甾体类抗炎药(NSAIDs)可以抑制此过程,这可能会给AD治疗带来另一种思路。
    *GGo2@Y;V+X0教育教学论文发表
    o%o4oc%TL1r.V0  5 Aβ损伤线粒体内反应的关键酶中国论文网6|1u'vo,JW`

    I e#G#c#r0  众所周知线粒体是产生ATP的主要场所,生化反应复杂,多处位置存在限速的关键酶,而聚集的Aβ则可抑制其中的多个酶,从而使ATP的生成减少。Casley等〔24〕对Aβ孵育的大鼠脑线粒体研究发现丙酮酸脱氢酶、α?酮戊二酸脱氢酶、细胞色素C氧化酶的活性均下降。Bubber等〔25〕通过对尸检确定的AD患者脑三羧酸循环酶活性的测定发现异柠檬酸脱氢酶活性也降低。丙酮酸脱氢酶是有氧氧化第二阶段丙酮酸氧化脱羧的关键酶,α?酮戊二酸脱氢酶和异柠檬酸脱氢酶是有氧氧化第三阶段三羧酸循环的关键酶,细胞色素C氧化酶即组成呼吸链的复合体Ⅳ,可见任何一个被抑制均会影响ATP生成量。细胞色素C氧化酶的特殊位置,将电子从细胞色素C传递给氧,又是线粒体内膜的标志酶,在AD中其活性下降是被肯定的〔10,11〕,但具体Aβ是如何影响的,推测可能是通过使ROS的增多而引起的氧化损伤〔26〕,也可能是Aβ与它直接作用而致结构变化。而Casley等〔24〕对其反应的表观Km值测定发现结果增大,可以推测Aβ本身就是该酶的抑制剂,而不仅仅通过其他间接途径损伤中国论文网$h'QQHj
    6 Aβ影响线粒体动力学
    *w5b[)K'}0GS h0中国论文网 \$@)Y(s]/s2D-E3I
      线粒体在细胞内不是静止的,活细胞的实时显微摄影图像显示,其不仅可以移动,还具有可塑性,可以融合或再分裂〔27〕。Wang等〔28〕通过共焦电子显微镜对过度表达APP的神经元的线粒体研究,发现线粒体碎片增多并且在细胞内的分布异常,最终致线粒体和神经元的功能障碍;而这些改变可以通过用β?分泌酶抑制剂减少Aβ的产生来消除,并进一步研究发现Aβ可能是与线粒体分裂蛋白和融合蛋白发生作用而致分裂融合失平衡引起这些变化。因而Aβ也可以不通过 ROS等途径而直接损伤线粒体。中国论文网!H y%z;I3E;h`
    中国论文网f Yt,C3xRb$m
      7 小结中国论文网2a8l:RD[,K/Ha"O
    中国论文网9B bXW6d4B[$mrz3I
      AD的病因复杂,Aβ致线粒体功能障碍的研究是其一个重要部分,现在的研究似乎均可作为发病的初因,提供一个致病因素都可引起其他致病因素的发展变化,进而进入一个损伤发展的恶性循环,因而可以推测Aβ致线粒体功能障碍可能是Aβ神经毒性扩大的一个途径,是导致临床上疾病症状发展的原因之一。它的致病途径多可能也是用药治疗困难所在,如此多的靶位究竟有无先后,有待进一步研究。中国论文网3?0Xmq)V#?

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