【摘要】 轴突和神经退行性变被认为是多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)的伴随特点而且与该病造成终身残疾的病理过程相关。视网膜是缺乏髓鞘但包含神经节细胞及其相关的神经轴突的独一无二的中枢神经系统。因此，它是一个神经退行性变、视神经保护，甚至是潜在的视神经再生的理想可视化的结构。特别是应用于疾病进程进行视网膜具体性的中枢神经系统研究。光学相干断层成像技术(optical coherence tomography，OCT)作为一种光学诊断技术从20世纪90年代中期开始用于眼科临床，它可以以快速，重现的方式对视网膜解剖结构提供高分辨率的重建，那么OCT就可以在多发性硬化的病程中建立一种理想的、精确的模型。我们就OCT在MS患者视网膜神经纤维层的应用现状及研究进展予以综述。
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Z3V/g8z$Nx-D @0学术论文发表 中国论文网 R8Y6Y#]*|【关键词】 光学相干断层扫描；多发性硬化症；视网膜神经纤维层；黄斑体积
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^ D"Xd u Abstract?Axonal and neuronal degeneration seem to be concomitant features of multiple sclerosis (MS) and are probably the pathological processes responsible for permanent disability in this disease. The retina is unique within the central nervous system (CNS )in that it contains axons and glia but no myelin, and it is, therefore, an ideal structure within which to visualize the processes of neurodegeneration, neuroprotection, and potentially even neurorestoration. In particular, the retina enables us to investigate a specific compartment of the CNS which is targeted by the disease process. Optical coherence tomography (OCT) as a kind of optical diagnosis technique has been used for clinical ophthalmology since the middle of 1990s. OCT can provide high?resolution reconstructions of retinal anatomy in a rapid and reproducible fashion and, we believe, is ideal for precisely modeling the disease process in MS. In this review, we presents the current applications and research progression of the retinal nerve fibre layer in MS using OCT.
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!x4\.K3@ dP0 KEYWORDS: optical coherence tomography;multiple sclerosis;retinal nerve fiber layer;macular volume
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m l0中国论文网[1D~)_ Yn\Yv 0 引言
4ccO8Bb {,k&['S0 中国论文网Ez+p@N-cz 光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）是一项全新的能从组织结构上识别视网膜的技术，其特点是操作简单，可重复性，并且是一项无创性的定量分析成像技术，其敏感性允许直接显像视网膜，并且用微米的分辨率来衡量视网膜神经纤维（retinal nerve fiber layer，RNFL）厚度和黄斑体积[1]。该技术起初发展是为了发现视网膜水肿、衡量视网膜神经节细胞缺失以及与之相关的轴索变化，对视网膜疾病及青光眼进行诊断。青光眼患者的RNFL比起正常人的RNFL在 OCT上明显变薄是已经得到证实[2]。同样地，OCT也可用于神经系统疾病，特别是对多发性硬化症（MS）所导致视神经损伤的RNFL厚度改变进行评价。MS是中枢神经系统（CNS）白质和灰质通路轴突和神经元的慢性炎症及退行性疾病。其临床表现多样化，包括视力，运动神经，感觉器官，认知力和情感方面的改变。MS很长时间以来被认为是原发性脱髓鞘疾病，但病理改变与患者最终的残疾相关使得轴突缺失成为争议的重点[3]。虽然能在疾病的早期病程中就能预计轴突的缺失将逐渐增多，但神经科学检测及治疗方法的不足却造成患者永久的残疾。目前核磁共振成像（MRI）技术是首要的检测MS轴索缺失的方法，但这种技术在视神经脱髓鞘疾病的诊断及病程监测上有一定的限制。而在MS中，对RNFL变化的观察是一个很重要的部分，因为在伴发视神经炎的MS患者中，视神经纤维也同样可发生脱髓鞘改变，故RNFL变化常常是确立MS的诊断中是一个关键点。
)` Qs xK!C0学术论文发表 ta5e ~6XS0v.bFCo0 1 OCT与其它眼科检查在MS患者中的对比研究
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w8Y#V8A4D0 初步研究发现MS视神经炎患者RNFL厚度减少，大概是由于视神经中轴索被破坏造成的[4，5]。大约有20%的MS患者初始都患有视神经炎，另外有40%的MS患者会在该病的病程中的某一节点发生视神经炎[6，7]。这种轴索减少如果达到一定程度，就与其它眼科检查中发现的异常改变成正相关，如：低对比度视力和对比敏感度的改变 [8]，视觉电生理的改变[9]等。
中国论文网!cQ8@S+P8|y5P.O Y q^&G Y+J9~S,U0 1.1 MS患者OCT与视功能的对比研究
中国论文网r0c:r8p2l d中国论文网#p#?}:u X'WR?;U Fisher等[8]对MS患者采用RNFL厚度与视功能关系横断面的研究，把受试者共分成三组：一组MS患者曾有视神经炎病史，一组MS患者但没有视神经炎的病史，一组为对照组。研究结果显示，在低对比度视力表和对比敏感度测试评分中，每行视力的丧失与平均4μm的RNFL变薄相关连。 RNFL有一个大约75μm损伤阈值，如果轴突缺失达到一定程度（RNFL厚度损伤＞75μm），视功能才会降低[10]。有视神经炎病史的MS患者在 RNFL厚度上有明显的变薄，而无视神经炎病史的MS的患者同样也有RNFL厚度异常的减少，并与对照组相比在视力评价上也明显下降[8]，这说明轴索缺失可发生在缺乏临床症状的时期，很有可能是MS的早期表现。
`;A R&Z4E0p!fP!vK0 1.2 MS患者OCT与视觉电生理的对比研究
中国论文网J1I]_ }-fukOp%OF T ~ {0 在2007年Gundogan等[9]的研究中发现，MS患者RNFL厚度仅在颞侧是明显减少的（P=0.011）。PVEP中，P100潜伏期同时在60’（P＜0.01）及15’(P＜0.001）是明显延迟的。然而，P100振幅仅在60’是明显减少的（P=0.026）。但TRIP等研究者发现，OCT比起视觉诱发电位的P100潜伏期（通常反映了髓鞘的完整性）与P100振幅有更好的相关性（一定程度的轴索完整或功能完整）[4]。
中国论文网I x7N"P\a f!T中国论文网 J*Uv5AQq)ij 1.3 MS患者OCT与视网膜电图的关系
#zT#A*kSW9s0)@R ` J _O"n0 MS患者b波回声和a?b波的回声是明显延迟的。在P100潜伏期（21/39，53.8%）有延迟的MS患者在b波的回声振幅也有明显的延迟，同时在视网膜电图的a?b波回声也明显的延迟。但多焦视网膜电图结果显示在MS患者与对照组以及P100潜伏期有延迟的患者中没有差异[9]。通过上述对低对比度视力和对比度敏感性丧失，视觉诱发电位（VEPs）潜伏期的延迟，视网膜电图的改变对视神经的功能障碍进行评价发现，RNFL的变化也可发生在其它许多患者的亚临床阶段[11]。现在人们普遍接受髓鞘破坏与轴索的功能、保存有直接的关系[4]。病理过程中这两个结构要素可以成为暂时的解耦合。在炎症和髓鞘破坏很短的期间内轴突柱尽管是脆弱的，但可能是完整的。一个脱髓鞘病变但完整的轴突可以经历不同的过程。如果附近有存活的成熟少突胶质细胞便可以提供新的薄层同心的节间轴突并可以使髓鞘再生，或者也可以通过少突胶质细胞祖细胞末期分化成髓鞘从而促进细胞恢复，甚至部分髓鞘再生可以被保护，从而有助于防御轴索变性。有效的修复机制将会最终导致更多的RNFL厚度的保留,并在OCT上反映出来。
0B0fa*SIO0 Nk$?HN6i1~d'k j0 2 MS是否伴有视神经炎及与对照组OCT中神经纤维厚度研究
中国论文网`!t7Wy(D,VC 中国论文网*W(c6lTJ:v)T vn 最早的应用 OCT技术研究MS是由Parisi 等[12]在1999年提出的。在其研究中，对至少有1a以上视神经炎病史的14例MS的患者与14名相同年龄匹配对照者使用OCT进行RNFL厚度测量发现，与对照组相比MS伴有视神经炎患者中有46％的患者RNFL厚度是减少的（P＜0.01）。有28%的MS患者视神经炎影响眼比起对侧眼RNFL厚度也是减少的（ P＜0.01）。甚至是在无视神经炎眼的MS患者中也有26％的患者平均RNFL厚度比起对照组是减少的（P＜0.01）。2003年Balcer等 [13]研究了90例180眼MS患者和36例72眼正常对照者的OCT，前者的平均RNFL厚度明显减少（包括视神经炎患者和那些没有急性视神经炎病史的患者）。有一次或一次以上的急性视神经炎发作的MS患者（平均85± 17μm，P＜0.01）比从没有急性视神经炎发作的MS患者（平均96± 14μm， P＜0.01）RNFL厚度明显降低。同时也发现了从没有急性视神经炎发作的MS患者与对照组相比RNFL厚度也是减少的（平均105μm， P=0.03）。Balcer等[13]研究结果也表明，“非视神经炎影响”的眼中曾有急性视神经炎病史的MS患者与一般的MS患者在轴索缺失方面具有相似的危险性；RNFL厚度的异常意味着MS患者有较高患视神经炎的可能性。2005年，Trip等[4]应用OCT技术观察了在11例MS患者和14例只有临床症状的患者，其都有一个单眼的视神经炎病史。随访时间为视神经炎发作后的1～9a，证实了Pairs等以前的研究结果。33％的MS伴有视神经炎患者RNFL与对照组相比是减少的（P＜0.01）。27%的视神经炎影响眼比对侧眼RNFL厚度也是减少的（P＜0.01）。并且通过MRI观察到视神经横断层面纤维减少，发现这些患者RNFL的变薄与视神经的萎缩相关[4]。2006年，Costello等[10]收集到了38例临床上只发生视神经炎患者或只经历了一次视神经炎发作的MS患者完整的数据。这些患者1a内的每3mo用Stratus OCTTM（OCT?3）分析1次。27例患者出现了RNFL变薄的现象。上述研究发现，MS患者视神经炎眼比起对照组眼实际上是显著异常的，但比起有急性视神经炎病史的MS患者异常要少些。这表明MS患者在发生急性视神经炎时视网膜组织病理的改变表现为加速和造成更严重的损伤。
学术论文发表 3v%~H7R S q0Y e#m%`(Z nR4P0 3 MS是否伴有视神经炎及与对照组OCT中黄斑体积研究
R"]([E s8`#D0TN^c9y4lAc0 在Trip的研究黄斑体积（反映了视网膜神经节细胞神经完整性）的调查中发现，11％的MS伴有视神经炎患者的RNFL与对照组相比黄斑体积是减少的（P＜0.01），同一患者中，9%视神经炎影响眼与对侧眼相比黄斑体积也是减少的（P＜0.01）[4]。
中国论文网U;Ipj?4c中国论文网4j!b(E}mb [ 4 OCT在MS病程监测中的应用
3Z!o nuu X6}R\0 中国论文网 M2U!w*U7nPvf 2006年，Costello等[10]发现38例患者（临床上只发生视神经炎患者或只经历了1次视神经炎发作的MS患者）中11%急性视神经炎患者RNFL变薄发生在前3mo内，85%的患者是在3～6mo中显示出RNFL的变薄，并有10～40μm的视网膜神经纤维损失，4%的患者是在6mo后发生RNFL变薄。这一调查结果表明视神经炎影响眼尽管视功能在逐渐恢复但仍会发生RNFL的变薄。Costello等[10]还证实了临床上确诊为MS患者的非视神经炎眼在接下来1a的随访中有4%的患者证实有无症状的RNFL的变薄。其暗示着尽管缺乏临床症状，但亚临床的患者RNFL的损害在非视神经炎影响眼中仍在进行着。这就说明了OCT在监测 MS患者RNFL厚度改变的过程中起着积极的作用。2006年Pro等研究了8例急性视神经炎的MS患者及其发生视神经炎1～3mo OCT在不同象限的表现。他们发现了一个非统计学的显著趋势：尽管在缺乏临床证据发现视盘水肿的情况下，患者上部及鼻侧象限仍有RNFL变薄。随之 OCTS证实在颞侧象限也有变薄，8例研究对象中的7个都有此现象（P=0.02）[14]，这些与上述Costello等的研究结果一致。
2N [ WH"M.L/J q0中国论文网H#t)y knw f(Zd;[1Tz 5 OCT在MS治疗上的应用
中国论文网
}O:U.I vQE;w*h | ~oH|1S2s9~0 Sergott等[15]的研究发现，复发型 MS（RRMS）在被第一次临床诊断为单眼视神经炎后用大剂量的beta?1α干扰素（IFN）皮下注射。患者用IFN beta?1α皮下注射后用甲基氢化泼尼松静脉注射（每个视神经炎治疗试验计量[ONTT]），滴度为44μg 2wk。结果显示，OCT上RNFL厚度测量数据都有很好的恢复。
中国论文网*p0U*\M$c6 OCT在分离MS亚型中的应用
中国论文网/|]k&h8O;V 中国论文网
@`1TZ:~.T E 在患有急性视神经炎病史的患者中很容易发现轴突和神经退行性变。Balcer用OCT对不同种类MS的RNFL厚度进行了检查[16]，在比较MS的各种亚型中，复发型MS患者RNFL厚度 94.4±14.6μm比对照组102.7±11.5μm低（P＜0.01）。原发性MS及继发性MS比起对照组RNFL有明显的减少，厚度值为 88.9±13.3μm和81.8±15.6μm（原发性MS，P＜0.01；继发性MS，P＜0.01）。上述结果表明，RNFL厚度在原发性、继发性 MS中比起复发型MS有明显变薄的趋势。但是在小的亚群中却没有显著的不同（复发型MS vs原发性MS，P=0.08；复发型MS vs继发性MS，P=0.11）[16]。用OCT衡量RNFL变薄的严重程度已经被证明是可以分离的MS各种亚型[16，17]。特别是在发现患者更进一步病程变化，更多实质性的视网膜病理改变中起着积极的作用，并作为RNFL轴索损失的衡量标准。随着脑萎缩逐渐加重（如脑实质），有相应RNFL厚度的减少[18，19]。因此，眼睛是能够准确地模拟神经退行性变的机制，甚至可以用来监测MS中的神经元保护。具体而言，通过OCT我们可以衡量神经元的完整性和视网膜轴索的投射;视网膜损伤的严重程度与临床视觉功能障碍的相关性，以及与MS相关的大脑病理改变（例如：脑萎缩）严重程度与MS临床亚型名称的关系。
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f6q+XB,Y:\0 7 视网膜成像技术在MS运用的前景
中国论文网(k8q
b A3[&S c 中国论文网0{rd0sQBQQ C 通过我们定量分析GDx ?虚拟通道连接，证实并巩固了亥伯假说关于衡量RNFL与视力的因果关系[20]。GDx?虚拟通道连接是基于偏振光投射到一个组织（如视网膜），当光线通过双折射传播媒介扩散时（如RNFL）测量极化阻滞。GDx?虚拟通道连接可以用于RNFL厚度的测量，这与OCT测量装置类似并与之相关。RNFL主要的结构?轴索微管，其可延缓光线; GDx的优势之一就是无论水肿造成的RNFL增厚有多严重，它都可以定量分析神经纤维[21]。光谱领域的工具提高了OCT图像采集速度，使得产生了新一代高清晰度的OCT图像并以越来越多的横向像素来提高视网膜覆盖面，以及三维OCT数据集的采集（3D?OCT）。三维OCT投影图像的数据可以提供一个虚拟的眼底图像，这使其更精确，且可以重复定位患者的OCT眼底特征图像[22，23]。这些功能可以改善RNFL厚度测量的重复性和形态测定的标准。此外，三维OCT的数据可产生虚拟视乳头周围的扫描，在后期处理中可共同定位视网膜特征。三维OCT的体积数据还可提供全面的视盘信息。RNFL厚度图像（类似于GDx的延迟性图像），或分区绘图（类似于视网膜体层摄影），可以产生更广的视网膜深度（三维）分析[23]。
学术论文发表 中国论文网-}+i K$nr9X2P nu_ qy0 新的 OCT成像设备具备了自动视盘中心聚焦，纵向联合定位的能力来尽量减少扫描的差异性和校正眼运动。这些优势比起早期需要人工方法扫描调准OCT的技术来说，精度方面获得了很大的改善。改进的显像技术和新的OCT成像技术性能的显示表明这一技术在评估轴突改变和一般的神经元退行性变的神经疾病中，特别是 MS的病程中将扮演越来越重要的角色。归根结底，视网膜成像技术，如OCT，3D?OCT等可以用来迅速评价RNFL完整性和黄斑体积，目的是监测MS病情发展，并还有潜力可以被用来显像神经元保护。研究表明，变薄的RNFL（通过平均RNFL厚度，象限，和钟面扇区分析）和黄斑体积的减少与视觉功能下降相关联，在低对比度视力及视野分析中体现的尤为明显 [4，8，10，12，16，18]。利用眼睛作为大脑的模型将推进研究进展，我们可以通过纵向变化与临床症状推进有效成本策略，从而精炼MS病程的特征性描述，同时发展监测治疗效果的能力，以改变疾病进展，并最终使我们更接近更直接了解中枢神经系统组织，理解组织损伤的机制及进一步预防及治疗。
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