【关键词】 肝纤维化;基因表达; 变化
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~If M发表论文网 3a%?8g PL.d0肝脏是腹腔内最大的实质性器官，具有多种代谢、解毒和免疫等重要的生理功能。多种物理因素、化学因素、生物因素等均可引发肝损伤。损伤的结果往往会导致肝坏死、脂肪肝、胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化及肝癌等，其中的纤维化，即肝脏细胞外基质(extracellular matrix, ECM)各成分的过度沉积及分布异常，则是肝脏对各种慢性损伤所产生的共有应答反应。在肝纤维化的过程中，肝脏内细胞与细胞、细胞与基质、基质与介质间发生十分复杂的相互作用，细胞内许多基因的表达模式发生异常改变，出现肝细胞的变性、坏死，炎症细胞浸润，细胞因子作用紊乱以及肝组织中细胞外基质的过度产生和沉积等复杂病理变化[1]。肝纤维化的进一步发展，则引起肝小叶改变，假小叶和结节形成，进入肝硬化阶段。近年来，国内外围绕肝纤维化与相关基因表达的关系开展了大量的研究工作，发现有许多基因，如细胞外基质及其相关蛋白、细胞黏附因子、细胞骨架、细胞因子及其受体、代谢酶、转运蛋白、细胞增殖与凋亡相关因子、转录因子、信号通路蛋白等在纤维化进程中的表达发生了显著变化，这些研究成果不仅加深了人们对肝纤维化发生机制的认识，而且还从根本上改变了传统肝纤维化不可逆转的观点[2]。
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JV~e8]DG0{W'O vL7nx$^0Ru8h0 本文对该领域的主要研究进展进行了小结和综述。
-J9KT)@ zK%R^I0中国论文网]0C4f6Fv-~6{ 1 肝纤维化进程中表达水平发生变化的基因类别
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Na 在肝纤维化的进程中，肝细胞内表达水平发生变化的基因数量庞大、种类多样，综合国内外的文献，发现表达发生变化的基因主要涉及下列7大类别。
I b?M6Y#G vf0es J0中国论文网O1l7D2^$q'{{ d 1.1 细胞外基质及其相关基因
2T L z4Za a,ZT%Pv3K0;fc/fL(k iX M0 如胶原蛋白(collagen)基因[3,4]、纤连蛋白(fibronectin)基因、整合素(integrin)基因[5]、整合素链接激酶(integrin?linked kinase, ILK)基因[6]、层黏蛋白(laminin)基因[7]、腱生蛋白(tenascin)基因[8]、 玻连蛋白(vitronectin)基因[9]、 核心蛋白聚糖(decorin)基因[10]、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)基因[11,12]、 基质金属蛋白酶抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP)基因[13]、纤溶酶原激活剂/纤溶酶系统基因[12]等。
中国论文网 ^5jW SJu2r b4v KMN0 1.2 细胞因子(cytokins)基因
中国论文网 `4Z J-c me&b _:T)v中国论文网C)r,C*yA$| oqm 如转化生长因子(transforming growth factor beta, TGF?β)基因[14-17]、激活素(activin, ACT)基因[18]、骨成形蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)基因[19]、血小板衍生生长因子(platelet?derived growth factor, PDGF)基因[20]、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)基因、胰岛素样生长因子(insulin?like growth factor, IGF)基因、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α, TNFα) 基因[21,22]、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)基因、白介素?1(interleukin 1, IL1)基因[21]、白介素?6(interleukin 6, IL6)基因[23]、趋化因子(chemokines)基因[17]、 白介素?10(interleukin, IL10)基因[24]、干扰素γ(interferon γ)基因[24]等。
E jN,w$a qt0中国论文网/V{8?'J2u+_ k cX 1.3 氧化应激(oxidative stress)相关基因
中国论文网 A`QO$Y$X:z+@ u vh puj4vK ]0 如细胞色素P450酶系(cytochrome P450 enzymes, CYP)基因[9,22,24]、一氧化氮合酶(nitrioxide synthase,NOS)基因[17]、谷胱甘肽转移酶系(glutathiones?transferases, GSTs)基因[10]等。
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S发表论文网 中国论文网E Y'M ~+L)u#^;F 1.4 细胞增殖与凋亡(proliferation and apoptosis)相关因子基因
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zo ]*|E8_ 参与细胞周期调控的因子主要有细胞周期蛋白(cyclin)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK) 和 CDK抑制因子(CKI)。细胞周期蛋白D1是参与细胞周期调控的周期蛋白家族成员，它在G/S期转换中发挥重要作用，cyclin D1蛋白过表达可使细胞较易跨越限制细胞生长的G/S检控点，促进细胞增殖和肿瘤发生。活化的HSC有细胞周期蛋白D1的高表达[10,24]，说明 cyclin D1在调控HSC的激活和增殖中发挥了重要的作用。在慢性肝损伤或肝纤维化进展期，肝细胞通过Fas系统介导的凋亡作用引起肝细胞持续损伤，进而作为肝纤维化的始动因子，促进肝纤维化的进一步发展。肝细胞凋亡主要是经Fas/FasL通路启动，在激活后Fas/FasL的表达增加，Bcl?2和 Bcl?xl的表达下降及p53基因上调[9]。
中国论文网%P;f!B0v5O中国论文网U$dY1vJ a jbJ 1.5 转录因子(transcriptional factors)
P2P8j:Y q8{0q T R2P4ct&h:p)YH0 在长期受损的肝脏，多种转录因子的表达发生改变[10,23-25]。
中国论文网I.R3LK ]T-Q)K"A-I中国论文网 F q%Z(UW X JE 1.6 信号转导(signal transduction)
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}7i5C-p GF 众多细胞因子分别经TGFβ/Smad通路、MAPK通路、PI?3K通路、JAK/STAT信号通路、Wnt信号通路、NF?κB信号通路、 Rho?ROCK信号通路、Vitmin A类信号通路等[9,10,16,26]将刺激信号传递至效应细胞，使基因表达改变。不同因素造成的肝损伤模型及肝损伤的不同阶段，信号通路的作用可能不同，其机制有待于进一步明确。
s1R Q @*^ E.n0中国论文网#vzo;PC\3_&V 1.7 代谢酶类和转运蛋白
中国论文网 a&R7_)lO,Ix \8wX_0 代谢酶类和转运蛋白(metabolic enzymes and transporters)如氨基酸代谢酶类、糖代谢酶类、脂类代谢酶类和转运蛋白的基因[10]在肝纤维过程中均发生了变化。
] lkD%[0中国论文网2lH_3U;^ 2 肝纤维化进程中基因表达变化的特点
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M,P%_0 2.1 不同肝损伤模型、不同损伤阶段基因表达变化的模式不尽相同
中国论文网*D/Fd(z l6gX3WY;uW jt中国论文网J8{
L2O9d*?f 在肝纤维化进程中，不同肝损伤模型、不同损伤阶段基因表达变化的模式不尽相同，例如CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型，在第4周，肝脏中DNA损伤蛋白(GADD45，DDIT3，ERCC1，EGR1)基因的mRNA表达上升[24]，这种现象在其他纤维化模型尚未见报道;TAA诱导的大鼠肝硬化模型，在第12周，肝脏蛋白合成基因 (Rpl21，Npm1，Eif3c，Rpl13a，Rps5，Rpl3，Rps9，Snrpd1，Rps18，Rpsa)的mRNA表达上调[26]，这种现象在CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型中则未发现。
发表论文网 中国论文网0W.F)y:i p vI M?:Pf8G:B ~%QJ0 2.2 表达上调的基因
#o~3a_]8T g YL Da0(l@*O f'Q V/jG"Y#t0 表达上调的基因主要集中于胶原蛋白、细胞骨架、细胞黏附因子、基质金属蛋白酶(MMP)、基质金属蛋白酶抑制因子(TIMP)和细胞因子等类型。
中国论文网7\Sn UK*nmc中国论文网d1SE F-O 胶原蛋白是细胞外基质的最重要成分，肝损伤时，Ⅰ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ,Ⅵ型等胶原mRNA或蛋白表达明显增加，其中Ⅰ,Ⅳ型胶原是肝纤维间隔的重要来源，这些胶原蛋白的表达增加促进了肝纤维化的形成;肝损伤时，大量细胞骨架与细胞黏附因子的表达也增强，这些与细胞黏附和运动密切相关的蛋白，可能与细胞外基质协同作用，共同促进肝纤维化的发生发展。MMP的主要功能是降解细胞外基质成分，肝损伤时胶原蛋白表达增强，而多种MMPs在肝损伤时表达也上调，是对肝纤维化形成的一种拮抗机制。然而，大量动物实验及人类肝病研究表明，TIMP1在肝损伤早期表达即开始上调，并持续至肝纤维化甚至肝硬化期，TIMP可以与MMP结合而抑制后者的活性，也可与其酶原结合，阻止其活化，从而抑制了MMP对胶原蛋白的降解。大量细胞因子如转化生长因子 (TGFB1)、血小板衍生生长因子(PDGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、肿瘤坏死因子(TNF)等在肝损伤时基因表达上调。有实验表明，TGFB1通过Tgfβ1/Smad信号途径对Ⅰ型胶原蛋白的表达有上调作用[27]。肝损伤时表达上调的基因间的相互联系如图1所示。
HF(K(s7g-b_ M(p1j~0.z){NYf0 图1 肝损伤时表达上调的基因间的相互联系
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Q%FD j2bT'X 2.3 表达下调的基因
中国论文网P p_5O(a~ ~ v%{9X qR.Cxf gj0 表达下调的基因大多数属于代谢酶类(包括氨基酸代谢酶类、糖代谢酶类、脂类代谢酶类)和转运蛋白。
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f0 这些基因的下调表达将严重损害肝脏的正常功能。肝脏中氨基酸代谢活跃，大部分氨基酸在肝脏进行分解代谢，同时氨的解毒过程主要也在肝脏进行，大量氨基酸代谢酶类，包括支链氨基酸代谢酶类(AGXT，ALDH2，PKLR，PCK1，DLD，GLS2，GLUL，FAH等)、芳香族氨基酸代谢酶类 (KYNU，TAT，GCH1，DDC，MAOB)和含硫氨基酸代谢酶类 (CTH，CBS，CDO1，GCLC，BHMT，MAT1A，ANPEP，BAAT，GSS，SDS，MPST等)，在肝损伤时表达下调，必然会对氨基酸代谢产生不良影响。肝脏是葡萄糖代谢的主要器官，对维持血中葡萄糖水平、保证肝细胞内核酸和蛋白质代谢和促进肝细胞的再生及肝功能的恢复有重要作用，肝损伤时葡萄糖代谢酶类(PYGL，ALDOB，ALDOC，HK3，GYS2，GPD1，KHK，GCKR)表达下调，导致有关糖酵解的酶活性下降，肝脏对葡萄糖摄取减少，致使葡萄糖利用明显降低。脂类的作用广泛，包括能量储存、信号传递、糖基载体等，肝脏在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等代谢过程中均起重要作用。肝损伤时，肝脏中大量脂类及药物代谢酶类基因表达下调，其中包括细胞色素P450系统的基因，它们在肝脏脂类代谢与药物转化中居于重要地位。在肝细胞的血管侧膜和胆管侧膜上分别存在着很多转运蛋白，由于转运蛋白的吸收和外排机制，所以它能够调节细胞的稳态。肝损伤时，转运蛋白的下调表达会扰乱细胞内物质代谢。肝损伤时细胞内物质代谢紊乱，表现为氨基酸、糖类、脂类等代谢酶类表达普遍下降，若能进一步明确这些物质代谢网络的关系，以及物质代谢相关基因可能的共同细胞信号转导通路(图2)，对于进一步阐明肝纤维化发生的机制，以及为治疗肝损伤提供靶点，均具有重要的理论和实践意义。
中国论文网,a/L;k }-V.x(XY发表论文网 中国论文网:V@ up2L'E7sY 图2 肝损伤时表达下调的基因间的相互联系
中国论文网 v ow z1fyU中国论文网H$X3O*A B4@ @-b 2.4 部分基因的表达呈波动趋势
p'K/]M*u Te/h-j M0/H%s8Gb,Ci6C;k0 曼氏血吸虫诱导的小鼠肝纤维化模型，在第9周，MMP3的 mRNA表达上升，第9周以后下降，但仍高于正常对照组，正常对照组中MMP3的 mRNA低水平表达[28];CCl4诱导的大鼠肝纤维化模型，MMP3的mRNA的表达先上升后下降，但仍高于对照组[29];日本血吸虫诱导的兔肝纤维化模型，在第8周时肝纤维化形成，MMP9 mRNA的表达上升，表达量为对照组的11倍，随后下降至正常对照水平;CCl4，DMN或乙醇诱导的大鼠肝纤维化模型，MMP13的mRNA表达先上升，后下降至正常水平[30-32]。细胞增殖与凋亡相关因子、转录因子、信号转导蛋白等的表达也呈上调或下调不定的波动表现。
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vp"Z|J0中国论文网h2p0j EO#x o 3 肝纤维化进程中胶原蛋白、MMP及TIMP表达变化的特征
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n e"v1l7u]*\ w0 鉴于胶原蛋白、MMP及TIMP的基因表达研究方面的资料最为丰富，这里特将这3类基因在肝损伤不同时期(肝损伤早期、肝纤维化期、肝硬化期)的表达变化特征做一具体分析。在肝损伤早期，3类基因均有部分基因表达上调;到肝纤维化期，3类基因中表达上调的基因种类激增;在肝硬化期，TIMP1，MMP2， Ⅰ型胶原等基因的表达水平仍高于对照组，并且这3个基因在肝损伤过程中上调表达的时间跨度很大。此外，这3类基因中，有些基因的表达在肝纤维化期还呈波动趋势(图3)。
中国论文网|1\"YS ` sm Z({#k"W9\0 3.1 胶原蛋白
U"bR)I4` o#I'@c D02W&r0u8ISW0 在肝损伤过程中，Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ，Ⅶ和Ⅷ型胶原表达增加。Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ型胶原在不同动物模型(和)或人类肝病中，在肝损伤早期基因即开始上调表达，Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ，Ⅶ和Ⅷ型胶原在肝纤维化期的表达上调，Ⅰ型胶原在肝硬化期的表达上调(如图3)。胶原蛋白在肝损伤早期表达上调，可能对形成细胞外骨架，防止肝细胞进一步损伤具有一定的保护作用。肝纤维化是对肝损伤的一种修复机制，肝脏损害因素持续存在，肝脏中多种胶原蛋白沉积增多，表明肝纤维化进程启动;肝纤维化进一步发展形成肝硬化，Ⅰ型胶原大量表达，形成粗大纤维丝，例如，在HCV肝硬化患者肝脏中Ⅰ型胶原蛋白mRNA表达上升 [12]。
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g"u1k*]u0i7tcK oZP/A0 3.2 基质金属蛋白酶
中国论文网/G*xc/hKG0P中国论文网~:_0?1a/Yl GN 基质金属蛋白酶的主要功能是降解包括胶原蛋白在内的细胞外基质成分。在肝损伤过程中，MMP1(人类)，MMP13(鼠)，MMP2，MMP3，MMP7，MMP8，MMP9，MMP10，MMP11，MMP12，MMP14，MMP15，MMP16，MMP17 和MMP26的mRNA或蛋白表达增加。MMP1，MMP13，MMP2，MMP3，MMP7，MMP8，MMP9和MMP10在不同动物模型和(或)人类肝病中，在肝损伤早期基因即开始上调表达。 MMP1，MMP13，MMP2，MMP3，MMP7，MMP8，MMP9，MMP10，MMP11，MMP12，MMP14，MMP16，MMP17和 MMP26在肝纤维化期的表达上调。MMP2，MMP8，MMP14和MMP15在肝硬化期的表达上调(如图3)。MMP在肝损伤早期表达上调的作用，可能是加速降解细胞内正常存在的细胞外基质，有利于肝损伤时生成的细胞外基质成分(如胶原蛋白)的重新沉积、分布与排列。肝纤维化期大量MMP的表达上调，可能是细胞对肝纤维化的一种拮抗机制;而肝硬化时表达上调的MMP种类远不及肝纤维化期时丰富，说明在肝损伤严重时，MMP的这种拮抗机制受到了抑制。值得注意的是，MMP2的上调表达贯穿于肝损伤从早期至肝硬化期全程，说明MMP2在肝损伤的发生发展中发挥重要作用。
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Y qGs!O 3.3 基质金属蛋白酶抑制因子
中国论文网O'}/\/V*N;j c DVu wT;`0 基质金属蛋白酶抑制因子是抑制MMP活性的一组多功能因子家族，可以与MMP非共价结合而抑制后者的活性，也可与MMP酶原结合，阻止其活化，从而抑制MMP 对ECM的降解。目前已发现TIMP有4个成员。对TIMP在肝损伤时表达变化的研究存在着较多不一致的报道，多数研究认为，在肝损伤过程中，TIMP1 和TIMP2的mRNA或蛋白表达增加。TIMP1和TIMP2在不同动物模型和(或)人类肝病中，在肝损伤早期基因即开始上调表达，TIMP1和 TIMP2在肝纤维化期的表达上调，TIMP1在肝硬化期的表达上调(如图3)。另有与上述不一致的报道，例如，CCl4诱导的大鼠肝纤维化模型，在第5 或8周，肝脏中检测不到TIMP1的mRNA表达，正常肝脏中也检测不到TIMP1的mRNA表达[33]。从多数研究结果来看，TIMP1的上调表达贯穿于肝损伤从早期至肝硬化期全程，TIMP1可抑制大多数的金属蛋白酶，能结合除MMP14，MMP19以外的所有MMP而使其活性减弱。肝损伤时，过量的细胞外基质产生，会被MMP降解，然而TIMP的上调表达抑制着MMP的活性，ECM生成大于降解，大量ECM的沉积损伤正常肝脏组织，肝细胞微环境的稳态遭到破坏，肝损害因素打破了MMP和TIMP作用的平衡，从而导致肝损伤的不断加重。
发表论文网 g7?/Z7~0@3D0对多种类型肝损伤动物模型的研究表明，在肝纤维化期，TIMP1和TIMP2的 mRNA表达呈现动态变化。例如，曼氏血吸虫诱导的小鼠肝纤维化模型，在第12周，TIMP1的 mRNA表达上升，第16周下降，但仍高于正常对照组[34];DMN诱导的小鼠肝纤维化模型，在第17天，TIMP2的 mRNA表达下降，第28天时达到最低，之后又上升，并且表达量高于对照组[32];曼氏血吸虫诱导的小鼠肝纤维化模型，在第9周，TIMP2 的mRNA的表达增至峰值，第12周下降，第16周时下降至正常表达水平，TIMP2 的mRNA在正常肝脏中低表达[28]。
*q_4s};].i0-YZ\?-~0 对TIMP3在肝损伤时表达变化的研究存在着明显不一致的报道。例如，曼氏血吸虫诱导的小鼠肝纤维化模型，肝脏中TIMP3的mRNA表达为正常水平，在正常肝脏中容易检测到TIMP3的表达[28];人类PDGFC转基因小鼠肝纤维化模型，肝脏中TIMP3的mRNA表达为正常水平[15]; 而CCl4诱导的大鼠肝纤维化模型，在第1天，3天，5周或8周，肝脏中检测不到TIMP3的mRNA表达;胆管结扎诱导的大鼠肝纤维化模型，在第3周肝脏中检测不到TIMP3的mRNA表达，正常肝脏中也检测不到TIMP3的mRNA表达[33]。另外，胆管结扎诱导的大鼠肝纤维化模型，在第10天开始出现TIMP3的mRNA表达;HCV肝纤维化或肝硬化患者，肝脏中TIMP3的mRNA表达水平上升，在正常人类肝脏中能检测到TIMP3的mRNA表达[34];此外， Xu等[12]的研究却表明，HCV肝硬化患者肝脏中TIMP3 的mRNA的表达下降。
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iA!R{8\ U l3Z&x2A0 综上不难看出，肝纤维化与肝脏基因表达之间的关系十分密切，阐明肝纤维化与各类基因表达变化之间的内在联系必将极大地推动对肝纤维化机制的研究。
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